Trofinetida para o tratamento da síndrome de Rett: um estudo randomizado de fase 3

Nature Medicine (2023) Citar este artigo

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A síndrome de Rett é um distúrbio genético raro do neurodesenvolvimento. A trofinetida é um análogo sintético da glicina-prolina-glutamato, o tripeptídeo N-terminal da proteína do fator de crescimento semelhante à insulina 1, e demonstrou benefício clínico em estudos de fase 2 na síndrome de Rett. Neste estudo de fase 3 (https://clinicaltrials.gov identificador NCT04181723), mulheres com síndrome de Rett receberam trofinetida oral duas vezes ao dia (n = 93) ou placebo (n = 94) por 12 semanas. Para os endpoints de eficácia coprimária, a mudança da média dos mínimos quadrados (LSM) da linha de base até a semana 12 no Questionário de Comportamento da Síndrome de Rett para trofinetida versus placebo foi de -4,9 versus -1,7 (P = 0,0175; tamanho do efeito d de Cohen, 0,37) e LSM Clinical Impressão Global–A melhora na semana 12 foi de 3,5 versus 3,8 (P = 0,0030; tamanho do efeito, 0,47). Para o desfecho secundário chave de eficácia, a mudança de LSM desde a linha de base até a semana 12 na pontuação do Social Composite da Lista de Verificação do Perfil de Desenvolvimento das Escalas de Comunicação e Comportamento Simbólico foi −0,1 versus −1,1 (P = 0,0064; tamanho do efeito, 0,43). Os eventos adversos comuns emergentes do tratamento incluíram diarreia (80,6% para trofinetida versus 19,1% para placebo), que foi principalmente de gravidade leve a moderada. Melhoria significativa para trofinetida em comparação com placebo foi observada para os desfechos coprimários de eficácia, sugerindo que a trofinetida oferece benefícios no tratamento dos principais sintomas da síndrome de Rett.

A síndrome de Rett (RTT) é um distúrbio genético do neurodesenvolvimento raro, caracterizado por perda da comunicação verbal com habilidades não verbais limitadas, perda da função motora fina e grossa (incluindo uso proposital das mãos), problemas comportamentais, convulsões, estereotipias das mãos e problemas gastrointestinais1,2. Quase todos os casos de RTT são causados ​​por mutações de perda de função de novo no gene ligado ao X MECP2 que codifica a proteína de ligação metil-CpG 2 (MeCP2), uma proteína de ligação ao DNA com um papel na regulação epigenética da expressão gênica3 e cuja deficiência resulta em maturação neuronal anormal e plasticidade4,5,6.

RTT afeta principalmente mulheres (1 em 10.000–15.000 nascidos vivos do sexo feminino)7, mas alguns homens são afetados8. Indivíduos com a síndrome apresentam desenvolvimento aparentemente normal nos primeiros 6 meses de vida, com falha em atingir os marcos do desenvolvimento entre 6 e 18 meses9,10. Segue-se um período de regressão aos 12-30 meses com disfunção da marcha, perda das habilidades manuais adquiridas e da linguagem falada e aparecimento de estereotipias manuais repetitivas1,10,11. De aproximadamente 5 anos de idade até a idade adulta, nenhuma regressão contínua da habilidade foi observada, com exceção de alguma perda de deambulação na adolescência1,10. Outros sintomas comuns incluem distúrbios respiratórios acordados, anormalidades autonômicas, escoliose e interesse em interação social (comunicação visual intensa)1,10,11. As convulsões têm uma prevalência ao longo da vida em RTT de cerca de 90%, com um curso altamente variável de ocorrência e remissão, com idade de início da convulsão variando de <4 anos até a meia-idade12. Disfunção gastrointestinal, incluindo constipação substancial, doença do refluxo gastroesofágico e dificuldades de mastigação e deglutição são observadas na maioria dos indivíduos com RTT2,13.

Trofinetide (ácido (2S)-2-{[(2S)-1-(2-aminoacetil)-2-metilpirrolidina-2-carbonil]amino}pentanodióico) é um análogo sintético de glicina-prolina-glutamato (GPE), um tripeptídeo de ocorrência natural no cérebro que é clivado enzimaticamente do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (refs. 14,15). No modelo de RTT de camundongos deficientes em Mecp2, o GPE reverteu parcialmente os sintomas do tipo RTT, melhorou a sobrevida e melhorou a morfologia e função sináptica16. A trofinetida foi projetada para melhorar o perfil farmacocinético ruim do GPE17. Em um estudo de fase 2 em mulheres pediátricas e adolescentes com RTT18, o tratamento com trofinetida (200 mg por kg duas vezes ao dia (BID)) por 6 semanas foi geralmente bem tolerado e proporcionou melhorias nominalmente estatisticamente significativas (P ≤ 0,05) no cuidador e no clínico - medidas de eficácia avaliadas, inclusive no Questionário de Comportamento da Síndrome de Rett (RSBQ)19 e na escala de Melhoria Clínica Global (CGI-I)20, em comparação com placebo. O benefício clínico também foi observado em um estudo anterior de fase 2 em adolescentes e mulheres adultas com RTT21.